La historia empieza cuando Llewelyn Moss (Josh Brolin) encuentra una camioneta rodeada por varios hombres muertos. En la parte trasera hay un cargamento de heroína y dos millones de dólares. Cuando Moss coge el dinero, provoca una reacción en cadena de violencia, que la ley, representada por el desilusionado sheriff Bell (Tommy Lee Jones), no consigue detener. Moss intenta huir de sus perseguidores, especialmente de un despiadado asesino (Javier Bardem) que se juega las vidas de otros a cara o cruz.